Tony Lip (Mortensen) är vid det italiensk-amerikanska hörnet av Ovimies Bronx. Han får ett jobb av Dr. Don Shirley (Ali) som förare. Don Shirley är en mörkhyad pianist i världsklass vars konserttur sträcker sig från Manhattan till den djupa södern. På deras turné förlitar Lip och Shirley sig på "Green Book", som berättar om de få platser som var säkra för afroamerikaner. De möter rasism och farliga situationer, men också överraskande humor och humor. För att överleva livets mest spännande resa måste de övervinna sina ömsesidiga meningsskiljaktigheter.